NETs 在自身免疫性疾病发病机制中的作用研究进展①

肖   芳等   NETs 在自身免疫性疾病发病机制中的作用研究进展   第 5 期                                                                                           ·781 ·

doi : 10．3969 /j．issn．1000-484X．2017．05．032

NETs 在自身免疫性疾病发病机制中的作用研究进展①

肖   芳    郑成云②       蒋卫东   综述   陈   丽③       审校   ( 山东大学第二医院干部保健科，济南 250033)

中图分类号   R392. 1       文献标志码   A       文章编号

中性粒细胞作为人体固有免疫系统的哨兵，在 血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作 用，它们由骨髓分化发育成熟后，进入血液或组织， 当微生物病原体特别是化脓性细菌入侵、炎症发生 时，在多种炎症和细胞因子的介导下，它们便会被迅 速招募并趋化至炎症部位，通过分泌细胞因子、脱颗 粒和吞噬作用等杀灭并清除病原体 。在 2004 年，

Zychlinsky 等 研 究 发 现 12-豆 蔻 酸-13-乙 酸 佛 波 醇

( Phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA) 可 诱 导 中 性 粒细胞活化并释放出包裹着组蛋白、弹性蛋白酶等 多种胞内物质的网状 DNA 纤维结构，该结构具有包 裹、限制及杀伤病原菌的作用 。这一中性粒细胞释

放的防御反应性网状 DNA 纤维结构被命 名 为

NETs [1，2]   。随着 NETs 在病原微生物所致的感染炎 症性疾病的抗病作用机制逐渐阐明的同时，NETs 释 放引起胞内成分外露、清除缺陷及随后反应过程的 调节失衡在诸如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脉 管炎等多种自身免疫性疾病病程中的致病作用也不 断被人们揭示 。   目前对 NETs 导致自身免疫性疾病 发病和进展的具体机制仍不明确，本文就 NETs 特 点及其产生机制和 NETs 在自身免疫疾病发病机制 中的作用方面的研究进展进行综述。

1   NETs 的产生及分子机制

中性粒细胞形成 NETs 的过程称为 NETosis，这 是一种有别于细胞坏死和凋亡的特殊细胞死亡过 程 [3]   ，可以被多种有机和或无机因素始动，如脂多 糖(LPS) 、PMA、免 疫 复 合 物、一 氧 化 氮、过 氧 化 氢

①本文受山东省自然科学基金(ZR2016HP19) 和山东省重点研发计 划(2015GSF118033) 资助。

②山东大学第二医院血液内科，济南 250033 。

③山东大学齐鲁医院内分泌科，济南 250012 。

作者简介 : 肖 芳(1985 年－) ，女，硕士，主治医师，主要从事自身免 疫甲 状 腺 疾 病 的 基 础 及 临 床 研 究，E-mail : xiaofangqshd d@ 163. com。

通讯作者及指导教师 : 陈   丽( 1957 年－) ，女，教授，博士生导师，主

要从 事 内 分 泌 疾 病 的 基 础 与 临 床 研 究， E-mail : chenli3@ medmail. com. cn。

1000-484X (2017) 05-0781-04

等 [4，5]   。活化后的中性粒细胞在细胞形态学上首先

表现为核染色质解聚，其后常染色质和异染色质变 得难以区分，同时，细胞核分叶的特征也逐渐消失 ; 在这一过程中，中性粒细胞弹性蛋白酶 ( Neutrophil

elastase，NE) 从胞浆内的嗜天青颗粒释放出来并被 转运至细胞核，附着并降解组蛋白 ; 随后，颗粒蛋白 膜 及 核 膜 逐 渐 趋 于 崩 解 ，髓 过 氧 化 物 酶 ( Myeloperoxidase，MPO) 便通过疏松的核膜进入细 胞核与解聚的染色质混合并继续降解核染色质 ; * 后细胞膜崩解破裂，使包裹着组蛋白、MPO、NE 等多 种胞内蛋白质的网状染色质纤维释放至细胞外基 质 [6，7]   ( 图 1 为 LPS 诱导人中性粒细 胞 活 化 释 放 NETs 的实验结果，网状绿色荧光结构为 NETs) 。

研究表明，NETosis 的分子机制可能有以下几 个方面 : 活性氧簇 ( Reactive oxygen species，ROS) 打 乱了 NE 和蛋白多糖矩阵的联系，而后者在细胞静

息状态下可以下调蛋白酶活性，从而导致了 NE 及 后续 MPO 从颗粒蛋白内释放，ROS 还可以促使脂质 过氧化，在离子而非大分子诱导剂存在下使膜通透 性增 加 [8]   ; NADPH 氧 化 酶 及 其 后 续 raf-MEK-ERK 通路的活化也与 NETosis 发生有关 [9]   ; 另 外，Wang 等 [10]   研究发现组蛋白的瓜氨酸脱亚氨化修饰是 NETosis 发生的另一可能机制，通过阻 断 这 一 修 饰 过程 的 关 键 酶 PAD4 可 以 阻 止 NETs 产 生 。   大 量

证据 表明组蛋白的瓜氨酸化为自身抗原的主要来

图 1   体外 LPS 诱导健康人中性粒细胞 NETs 形成

Fig．1    LPS can elicit NETs release from healthy human

neutrophils in vitro system

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源，阻断 PAD4 可以遏制小鼠关节炎和炎症性肠病 等小鼠模型病程的发展 [11，12]   。新近有研究直接证 实 PAD4 阻 断 剂 Cl-amidine 抑制自发狼疮小 鼠 模 型发生 NETosis，从而减少了自身抗体 产 生，降 低 了抗原抗 体免疫复合物在模型鼠肾 脏 的 沉 积，改 善内 皮 细 胞 功 能 及 削 弱 疾 病 活 动 [13]   。   因 此， NETosis 涉及 多 因 素、多环节的共同参与，其 具 体 机制人们目前了解甚少 。

2   NETosis 成为自身抗原的潜在来源

随着 NETs 及 NETosis 过程的不断阐明，人 们 对中性 粒细胞参与免疫反应的机制 有 了 新 的 认 识 。Brinkmann 等 [14]   研究结果已表明在暴 露 于 细

菌、LPS、PMA 等 环 境 下 中 性 粒 细 胞 可 以 发 生 NETosis，这一过程导致中性粒细胞胞内成分外露， 包括核染色质和胞内多种蛋白成分 。通过电镜可 以观 察 到 细 菌被包裹在含有 DNA 和 组 蛋 白 的 NETs 网状纤维中，这种现象很容易让人们联想到 狼疮免疫复合物中的自身抗原与细菌佐剂对自身 免疫反应 的 激 活 作 用 。   如 果 机 体 对 NETs 中 自 身 抗原不能建立稳固的免疫耐受，则针对于 NETs 内 含有的核染色质和其他蛋白成分的自身抗体就会 相继出现 。

值得注意 的 是，在 NETosis 发 生 过 程 NETs 中 的自身抗原已经在多种酶和 ROS 作用下进行了修 饰变型 。组蛋白去亚氨化发生于 NE、MPO 等蛋白

酶裂解组蛋白的过程中，大大降低了 DNA 和组蛋 白的相 互作用使得原本紧密的核染 色 质 变 得 疏 松 [10]   。另外，酪氨酸和色氨酸残基被氧化也改变 了多种核内自身抗原的功能 [15]   。对这些蛋白的修 饰能够产 生很多潜在的自身抗原表位，如 果 免 疫 耐受没能相应形成就可能引发自身免疫反应 。

3   NETs 在自身免疫疾病中的作用

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病 。研究 表明，NETosis 发生导致的胞内结构暴露已成为机 体自身抗原 的 主 要 来 源，而 与 B 细胞相互作用诱 导自身抗体的产生在自身免疫疾病易感性的个体 中发挥着重要致病或诱导疾病发生的作用 。

3. 1    NETs 与系统性红斑狼疮    系统性红斑狼疮

( Systemic lupus erythematosus，SLE) 是 一 种 累 及 多 系统、多器官的自身免疫性疾病，患者体内有针对 DNA、核染色质、DNA 联合蛋白及包括 NETs 成 分 在内的大 量致病性自身抗体和免疫 复 合 物，能 够

中国免疫学杂志 2017 年第 33 卷

造成多 种 组 织 损 伤 。   狼疮免疫复合物中的自身 DNA 含有多肽抗菌素 LL-37，能够激活浆细胞样树 突 状 细 胞 ( plasmacytoiddendriticcell，pDC) 表 面 的 Toll 样 受 体 9 ( Toll like receptor 9，TLR9 ) ，促 使 IFN-α 合成 并保护核酸不 被 核 酸 酶 降 解 。在 SLE 患 者，这 些   DNA-抗 菌 复 合 物 释 放 出 胞 外 的 NETosis 过程显著加强，从而介导机体自身抗体的 大量产生 [16，17]   。   多年来，DNA-抗 DNA 抗体免疫复 合物被认为是导致狼疮肾炎 ( Lupus nephritis，LN)

肾脏损害 的主要免疫复合物之一，电 镜 和 免 疫 荧 光可以观察 到 LN 肾脏内皮下和上皮下 存 在 大 量 染色质、抗 DNA 的 IgG 抗体、补体组成的免疫复合 物 。针对自身核成分的自身抗体的产生机制及免 疫复合物中核染色质的来源仍不明确，而 NETs 显 然成为了 导 致 狼 疮 肾 脏、皮 肤 损 害 和 其 他 自 身 免

疫性疾病靶器官损害的免疫复合物中自身抗原的 源头 [18]   。近来研究表明，活化的中性粒细胞可能 为循环 和原位免疫复合物中核染色 质 的 重 要 来 源 。狼疮患者血清中的免疫复合物包含中性粒细 胞抗菌 蛋 白 LL-37 、MPO、蛋 白 酶-3 ( PR-3 ) 及 自 身 DNA [17]   ，与 NETs 中含有的成分高度相似，而对狼 疮患者和小鼠动物模型肾脏活检的结果已验证了 NETs 存在 [18，19]   。关于免疫复合物中 NETs 是如何 沉积于肾小球局部及免疫复合物是如何形成仍需 要进一步 研 究，而这对阐明狼疮肾脏 损 害 机 制 至 关重要 。

3. 2     NETs 与类风湿关节炎     类 风 湿 关 节 炎

( Rheumatoid arthritis，RA) 是 一 种 慢 性 的，表 现 为 外周关节非特异性炎症的自身免疫性疾病 。   患病 关节及其 周围组织呈现进行性破坏，滑 膜 炎 持 久 反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功 能障碍，甚至残 疾 。   目 前 RA 的病因仍不清楚，但

已经有大量的研究证据表 明 RA 的发生与抗瓜氨 酸 肽 抗 体   ( Anti-citrullinated   protein   antibodies， ACPAs) 有关，其中抗环瓜氨酸肽抗体 ( CCP) 已成 为目前诊断 RA 的重要指标之一 。ACPAs 存 在 于 超过 2 /3 的 RA 病 人 血 清 中，并 且 比 类 风 湿 因 子 ( Rheumatoid   factors ，   RF )   更   具   特   异   性 [20]   。

Khandpur 等 [21]   发现在 RA 患者循环和关节滑液的 中性粒细胞比健康对照更容易发生 NETosis，并且 NETosis 与 ACPAs 及 系 统 炎 症 指标的存在及水平 相关，这 可 能 与 IL-17 α 和 TNF-α 对 NETs 的 激 活 作用有关，同时瓜氨酸化的波形 蛋 白 及 α -烯 醇 化 酶均能在 RA 患者来源的 NETs 中检出，其形成的 自身抗体又能反过来诱导 NETs 生 成，而 NETs 大

肖   芳等   NETs 在自身免疫性疾病发病机制中的作用研究进展   第 5 期                                                                                           ·783 ·

量生成后又可以促进成纤维细胞 IL-8 的产生 。   另 有研究 表 明，瓜 氨 酸 化 H4 组 蛋 白 抗 体 能 够 在 约 64%   RA 患 者 血 清中检测到并与抗 CCP 滴 度 相 关，同时瓜氨酸化 H4 组蛋白在 NETs 存 在 并 成 为 RA 患者血清自身抗体的靶抗原，建 立 了 NETs 作

为携载自身抗原的形式参 与 RA 疾病发病的可能 相关关系 [22]   。   因此，NETs 可以作为自身抗原的来 源，由此形成 的 自 身 抗 体 ACPAs 又能反过来诱导 NETs 形成并继发后续炎症反应 。

3. 3    NETs 与 ANCA 相 关 性 小 血 管 炎    ANCA 相 关性小血管炎 ( Small-vessel vasculitis，SVV) 也是一

种系统性 自身免疫性疾病，其 基 本 病 理 改 变 为 坏 死性小血管 炎 症 。ANCA 的靶抗原存在于白细胞 胞浆中，中 性粒细胞的主要颗粒和单 核 细 胞 溶 酶 体含有两种主要靶抗原 : MPO 和 PR-3 。   由 于 在 NETs 也大量存在这两种蛋白，因此推测 ANCA 相

关 性 血 管 炎 可   能 与   NETosis   发 生 有 关 。

Kessenbrock 等 [23] 报道了 SVV 患者血清来源的 IgG 在体外比对照组血清 IgG 更容易诱导 NETs 产生， 并且这些抗体以 NETs 含有的 MPO 和 PR3 蛋白为 靶抗原，而循环中 MPO-DNA 免疫复合物能够在患 者特别是 处于疾病活动期的病人血 清 中 检 测 出， 后对患者肾 脏 进 行 针刺活检证实了 NETs 在 病 损 的肾小球和基质间的沉积，上述证据均表明 NETs 形成能够引起血管炎及促进针对 NET 内成分的自 身免疫反 应 。   另 外，SVV 患 者罹患静脉血栓事件 风险很高，而 NETs 很可能成为联结血小板和血液 促凝成分的载体促进血栓形成 。近来有研究发现

SVV 患者中性 粒 细 胞 能 够 释 放 NETs 和 含 有 组 织 因子(TF) 的微囊泡，NETosis 在处于活动期的患者 更加显著，而来源于患者和活动期病 人 血 清 样 本 及从 这些病例获得的 IgG 能 够 诱 导 表 达 TF 的 NETs 和微囊泡大大生成 [24]   。   尸检显示在 SVV 肺 泡出血的患者中伴有中性粒细胞浸润和严重新月 体型肾 小 球 肾 炎，NETs 不仅大量出现在肾脏组 织，也 存 在 于 血 栓 中 。   在 显 微 镜 下 多 血 管 炎 ( MPV) 患者血栓 NETs 检出率要比 MPV 无关的血 栓高的多 [25]   。正因为 NETs 携 载 的 MPO、PR-3   自

身抗原为 ANCAs 靶抗原，结合多项研究可以看出 NETosis 在自身免疫小血管炎的发病机制中起了 关键作用，而由此可以推测 NETosis 和 ANCAs 的 调节系统异常可能存在着恶性循环 。

3. 4    NETs 与 Felty 综 合 征    Felty 综 合 征 是 指 除 有典型的 类风湿关节炎临床表现外，还 伴 有 脾 脏 肿大和白细胞计数减少的一种严重型类风湿关节

炎，该病患 者血清中能够检测到针对 组 蛋 白 脱 亚

氨化修饰的自身抗体，并 能 够 诱 导 NETosis 发 生 [26]   ，提示 NETs 可能在该疾病病程中发 挥 一 定 作用，但具体机制尚不清楚 。

4    总结

自身免疫性疾病是一类发病机制复杂、病程迁延 难愈的疾病，对于自身免疫领域的研究从未间断，而 新近 NETs 的发现可以被视为自身免疫异常发生机 制的重大突破 。   自 NETs 被发现后，其生物学意义就 一直都是研究的热点 。NETs 可能是通过释放自身抗 原，与 B 细胞相互作用等诱导自身抗体的产生，参与 自身免疫性疾病的发生和发展 。   目前关于 NETs 的 致病作用主要集中在 SLE、RA 等系统性自身免疫性 疾病中，对于器官特异性自身免疫性疾病如桥本氏甲 状腺炎、1 型糖尿病、溃疡性结肠炎等发生和进展是 否也有 NETs 参与有待进一步探索，为进一步揭示自 身免疫性疾病的发病机制、寻找预防和精准治疗该类 疾病奠定基础。

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    [收稿 2016-05-27   修回 2016-06-12]   ( 编辑   张晓舟)